甲氨蝶呤有很大可能性发生毒性，这常是剂量依赖性。医生必须熟悉该药的各种特性及其已确立的临床用途。病人必须保持于适当的监督下，以便可能的毒性或不良反应的体征或症状可以尽早测出。治疗前及定期的血液学估价对于化疗中应用甲氨蝶呤是首要的。因为它有造血系统抑制作用。这点可以突然发生及在看来安全的剂量下发生，而任何血细胞计数显著的下降表明要立即停药，及作适当的治疗。总的来说，恶性肿瘤病人已有原存在的骨髓增生不良者，甲氨蝶呤必须小心应用。
因为甲氨蝶呤主要由肾排泄，在肾功能不良时应用，可导致药物蓄积，从而引起毒性，或甚至增加肾损害。在甲氨蝶呤治疗之前及过程中，必须测定病人的肾脏状态。如存在明显的肾功能不良必须小心行事，药物剂量必须减少或停药，直至肾功能改善或恢复为止。
甲氨蝶呤曾伴有肺毒性，它可能是致死性。病人发生肺部表现（见警告项下）者，必须停药及必须进行小心的临床估价。
必须进行下列实验室试验，作为临床估价的一部分，及要在甲氨蝶呤治疗中监测病人。这包括：全血象、血细胞压积、尿分析、肾及肝功能试验。推荐作胸部X线检查。这些试验必须在治疗前，过程中及治疗后进行。如用高剂量及长时治疗后要追踪的话，重要的是作肝活检或骨髓试验。如怀疑有甲氨蝶呤引致的肺疾病，则肺功能试验可能有用。特别如果有基线测量则更为必要。
有感染、消化性溃疡，溃疡性结肠炎、衰弱者、很幼小及老年人应用甲氨蝶呤必须极端小心。如在治疗期间存在深度白细胞减少，则可发生细菌性感染或引起危险。此时，必须停药并应用适当的抗生素治疗。如发生严重的骨髓抑制，则可能要求输血、输血小板。当考虑用甲氨蝶呤于化疗时，临床医生必须估计其需要及药物可能的价值与危险性、不良反应或毒性作用的对比。如及早发现则大多数不良反应是可逆的。如这些反应确已发生，剂量必须减少或停药，而适当的纠正措施应予采取。当再用甲氨蝶呤治疗时，必须小心，而对进一步用药的必要性要作足够的改变，且对毒性可能再发，应保持警觉性。
肾功能不良者，或有第三储库如腹水或大量胸水存在的病人，不应使用大剂量。必须小心监测肾功能及血清药物水平，以便发现可能的毒性及延长使用甲酰四氢叶酸钙的必要性。推荐对尿液进行碱化及增加尿量，以便防止芗在酸性尿中沉积于肾脏。
致癌性、致突变性及生殖功能不良
甲氨蝶呤被考虑为可以致癌。然而，仍要求大量流行病学研究以确定其致癌可能性的大小。曾报告甲氨蝶呤可引起染色体损伤。甲氨蝶呤可引起卵子生成及精子生成不良。因此，在育龄男女应采取适当步骤避免在甲氨蝶呤治疗期间怀孕。停用甲氨蝶呤后遗传异常的危险仍存在。因此，建议停用甲氨蝶呤一定期间（最小8周）内，男女应避免性交而导致怀孕，从而保证正常性细胞的再确立。
哺乳期的应用
建议妇女在用甲氨蝶呤治疗期间勿哺乳。
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