1类新药，即境内外均未上市的创新药，包含国产品种及进口品种。
2018年起，中国本土创新药进入蓬勃发展期，在国内创新药审评审批不断提速，新药创制重大专项、国家重点研发计划等政策的扶持下，一批疗效确切、安全可靠、价格优势突出的国产创新药正在打破国外药企的垄断，填补临床急需国产药品的空白。近日，国家药监局也正式出台突破性治疗药物、附条件批准上市申请和优先审评三个新药鼓励性程序的试行版，对于me-better/best的本土创新药物将带来进一步的利好。
图 1 近年来我国1类创新药获批数量
2020年上半年，国家药品监督管理局共批准6个1类新药：5个治疗药物和1个诊断试剂；5个本土创新药和1个进口药。
本土创新药均列入国家重大新药创制专项，在药监局优先审评下获批上市，其中泽布替尼与阿美替尼为药监局附条件批准上市品种。
表 1 2020年上半年国内1类新药获批产品列表
*注：智飞生物的诊断试剂及诺华的西尼莫德片不作为本文分析重点
一、从临床获益性来看，该些本土创新药均有与跨国公司相媲美的安全或有效性数据，甚至于有些指标呈现best/me-better的趋势
1.国内首个中美获批品种——泽布替尼胶囊
2019年底，百济神州的泽布替尼在FDA加速获批用于疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者，成为首个在美国获批上市的国产创新药。今年6月份该产品又在国内获批用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。
该靶点首个上市药物为2013年获批的伊布替尼，不过第一代BTK抑制剂口服生物利用度低（F<10%）、剂量偏大、治疗窗口窄，而且对野生型表皮生长因子受体（EGFR）呈现抑制，引起皮疹和腹泻等不良反应[1]，相较之下，泽布替尼具有更高的靶点选择性，因此在疗效和安全性方面均有出色的表现。
泽布替尼用于CLL/SLL的批准则是基于一项在中国开展的单臂、关键性2期临床试验的结果（NCT03206918；BGB-3111-205），该试验纳入了91名患者（其中82名为R/R CLL患者；9名为R/R SLL患者）。经独立评审委员会（IRC）根据修订iwCLL指导原则（2008）和Lugano（2014）分类标准，对CLL患者和SLL患者进行肿瘤缓解评估的疗效结果显示，泽布替尼治疗的总缓解率（ORR）为62.6%，包括3.3%的完全缓解（CR）及59.3%的部分缓解（PR），另外有22%的患者获得伴有淋巴细胞增多的部分缓解（PR-L）。最常见的严重不良反应为肺炎(11.0%)。
泽布替尼国内批准MCL则是基于一项在中国86名患者中开展的单臂、关键性2期临床试验的结果（clinicaltrials.gov登记号：NCT03206970；BGB-3111-206），这些患者先前接受的治疗方案中位数为 2（1-4），38.4%的患者具有高危MIPI 评分，15例具有TP53突变。经独立评审委员会（IRC）根据基于Lugano（2014）分类标准评估的疗效结果显示，泽布替尼治疗后的总缓解率为83.7%，其中完全缓解率达68.6%，部分缓解率达15.1%。最常见的严重不良反应（多于 2%）是感染性肺炎（8.1%）、出血（2.3%）和血小板减少症（2.3%）。
以伊布替尼在复发难治性套细胞瘤相似基线临床研究的汇总分析（PCYC-1104/SPARK/RAY）[2]为例，370位经治患者先前接受的治疗方案中位数为 2（1-9），其中73.2%接受过两种及以上方案的治疗，汇总分析结果显示，总缓解率为69.7%，完全缓解率仅为27.0%，部分缓解率为42.7%，中位缓解持续时间为21.8个月。
而在刚刚结束的2020 ASCO线上会议中，百济公布了其BTK抑制剂泽布替尼对比伊布替尼在治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者中的ASPEN全球头对头3期临床试验中的更新数据。新增的随访数据表明，泽布替尼对比伊布替尼展现了更高的安全性与耐受性，同时取得了更高的完全缓解/非常好的部分缓解率。在中位随访时间为24.2个月时，在总体意向治疗人群中，经研究者评估的完全缓解和非常好的部分缓解率总和（CR+VGPR），分别为泽布替尼30.4%对比伊布替尼18.2%（P=0.03），相较于截止到2019年8月的数据，差距进一步拉大，差异更为显著。
图 2 ASPEN临床研究终点
同时，相比伊布替尼，泽布替尼在安全性和耐受性上有显著提升，不良事件（AE）的发生风险整体较低，尤其是在房颤（泽布替尼3.0% vs伊布替尼18.4%）等需要特殊关注的不良事件中，展现了更具优势的安全性。随着随访时间增加，泽布替尼试验组中未出现新增的由于AE中断治疗的患者。总体上，在两组试验组中，由于AE导致治疗中断的总体比例为泽布替尼4.0%对比伊布替尼9.2%，同时，由于AE导致死亡的患者比例为泽布替尼1.0%对比伊布替尼4.1%。
首个中美同时获批的1类新药泽布替尼相较于第一代BTK抑制剂，除了在缓解率方面有很好的表现外，同时也表现出了更高的安全性与耐受性，已经成为了中国创新药走向世界的代表。
2.国产首个三代EGFR靶向药——甲磺酸阿美替尼片
阿美替尼为豪森药业开发上市的国内首个三代EGFR靶向药，适应症为既往经TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，且存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。我国晚期NSCLC人群中，约有50%发生EGFR基因突变[3]，目前针对EGFR突变的靶向药已经多款产品上市，但对于第一代药物治疗后疾病进展T790M阳性NSCLC患者（约占半数）仍有较大的临床用药需求。
2020年AACR年会公布的数据显示，一项阿美替尼在治疗一线EGFR-TKI治疗失败的EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC临床研究中，224位患者（其中23例具有至少一项颅内可测量病变）中位随访11.4个月，总人群的总缓解率（ORR）为68.9%，疾病控制率（DCR）为93.4%，中位无进展生存期（PFS）为12.3个月，中位缓解持续时间（DOR）为12.4个月。脑转移疗效评估，ORR为60.9%，DCR为91.3%，中位PFS为10.8个月，中位DOR为11.3个月。
图 3 阿美替尼II期临床研究结果
而首个三代EGFR抑制剂奥希替尼的进口批准主要是基于亚太开展的 AURA17 研究，其中166例可评价患者结果显示，总缓解率为62%，疾病控制率为88%，中位持续缓解时间为9.9个月，中位无进展生存期为9.7个月。
阿美替尼是首个国产三代EGFR抑制剂，也是全球第二个三代EGFR抑制剂，目前二线用药的临床数据显示，阿美替尼已经成为全球首个中位无进展生存期超过1年的三代EGFR抑制剂。阿美替尼在给患者和医生带来更多治疗选择的同时，也展示出了国产创新药不断进步的实力。
3.第二个丙肝治疗1类新药——盐酸可洛派韦胶囊
凯因格领生物开发的盐酸可洛派韦胶囊为国内第二个获批上市的丙肝治疗新药，与索磷布韦联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。
可洛派韦与索磷布韦联合使用的II期临床研究纳入初治的基因1、2、3或6型HCV感染者110例，其中10.9%的患者合并代偿期肝硬化，意向治疗人群12周实现持续病毒学应答（SVR12）为98.2%。
图 4 可洛派韦与索磷布韦联用II期临床研究结果
另一项国内大陆开展的单臂、开放标签、 III 期试验数据显示，在371位丙肝患者中，可洛派韦与索磷布韦联合使用总体SVR12为97%。
图 5 可洛派韦与索磷布韦联用III期临床研究结果
而在此前上市的同类进口产品中，吉利德的索磷布韦/维帕他韦复方单片及艾伯维的格卡瑞韦/哌仑他韦均可用于全基因型丙肝患者的治疗，并且也具备优异治疗效果。国产1类新药新药盐酸可洛派韦为国内丙肝患者带来了更多的治疗选择，进一步解决了部分用药可及性的问题，再联合后续凯因格领获批的索磷布韦仿制药，会为国内丙肝患者带来费用更加能够接受的有效治疗方案。
4.国内首个高选择性M1/M3 胆碱能受体拮抗剂——苯环喹溴铵鼻用喷雾剂
2020年3月，银谷制药的苯环喹溴铵鼻喷雾剂获批上市，该药品为我国首次合成的高选择性M1/M3 胆碱能受体拮抗剂，可能通过抑制胆碱能神经介导的腺体分泌和炎症反应，缓解变异性鼻炎的症状，临床获批适应症为用于改善变应性鼻炎引起的流涕、鼻塞、鼻痒和喷嚏症状。
苯环喹溴铵对M3受体的选择性最高，M1受体次之，M2受体的选择性最低；其中与M3和M1受体的选择性接近，明显高于对M2受体的选择性，具有毒副作用低、使用安全、适用广泛人群等优势。
由于目前该药品申报报告尚未公示及III期临床试验结果尚未见发表，仅有人体耐受性研究过结果发表，本试验单次给药在125-2,000 μg均可耐受，最大耐受剂量为2,000 μg，1500和2000μg连续给药，分4次给药，连续给药14d，安全耐受性良好。
二、从经济效益来看，本土1类新药有望进一步降低患者的医疗负担，扩大患者的使用人群，进一步降低社会疾病医疗负担
百济神州的泽布替尼目前定价大幅低于第一代BTK抑制剂伊布替尼定价，如上所述，泽布替尼月治疗费用不及后者上市初价格的一半，并与伊布替尼胶囊医保谈判准入后的价格相当，甚至在MCL适应症的月治疗费用更是低于伊布替尼胶囊；
豪森药业的甲磺酸阿美替尼片则略高于阿斯利康奥希替尼医保前月治疗费用；
凯因格领的盐酸可洛派韦胶囊月治疗费用低于同靶点的百时美施贵宝的盐酸达拉他韦片，价格均高于医保谈判准入后的两个复方单片月治疗费用，另外，二者均需要联合其他如索磷布韦或阿舒瑞韦使用，月治疗费用可能会更高，不过凯因格领开发的索磷布韦仿制药已经获批，具体后续价格如何制定，还有较多的不确定性。
图6 历次医保谈判准入数量及新增纳入药品价格降幅
我国已组织完成四次药品医保准入谈判，四次谈判准入药品价格的平均降幅为55%，且近三年降幅有进一步扩大的趋势。若上半年获批的4款1类新药后续按平均降幅谈判纳入，以泽布替尼为代表的本土1类新药有望进一步降低患者的医疗负担，扩大患者的使用人群，进一步降低社会疾病医疗负担。
而截至目前，从药渡数据库可看到，中国1类新药仍有31个在NDA/BLA进行中，其中不乏本土创新药和进口1类新药。鼓励外资企业在中国进行原创开发和临床研究，不仅能够快速提升中国创新药临床研究的能力，更能促进国际间的合作交流。
而更多质优价廉的本土创新药的出现，一定程度上缓解重大疾病患者的用药可及性和用药负担问题，使得人民群众的用药安全和便利得到保障，同时医保基金困局难题也会拨云见日。由此来看，本土创新药产业的发展对我国医药工业崛起、医疗费用负担、对健康中国2030计划、乃至对我国的国家安全都有着十分重要的促进作用。
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[1] 郭宗儒.我国创制的抗肿瘤药物泽布替尼[J/OL].药学学报:1-10[2020-07-09].http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.2163.r.20200424.1639.015.html.
[2] Rule S, Dreyling M, Goy A, et al. Ibrutinib for the treatment of relapsed/refractorymantle cell lymphoma: extended 3.5-year follow up from a pooled analysis. Haematologica 2019;104:e211-4.
[3] Shi Y, Li J, Zhang S, et al. Molecular Epidemiology of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology - Mainland China Subset Analysis of the PIONEER study. PLoS One. 2015;10(11):e0143515. Published 2015 Nov 23. doi:10.1371/journal.pone.0143515
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