“肺癌晚期能活多久？”，“晚期肺癌靶向治疗的成功率有多少?”这样的问题经常被患者问到，这些也确实是困扰患者做治疗的常见问题。尤其是最近肿瘤免疫治疗出现以后，肺癌的治疗手段增加，患者更希望知道驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌有没有什么更好的治疗可以延长生命。12月23日，中国III期非小细胞肺癌诊疗专家共识发布，对于肺癌的免疫疗法也有所提及。蒋京伟副教授将在这篇文章里谈谈驱动基因阴性（EGFR、ALK）晚期非小细胞肺癌PD-1/L1抗体免疫治疗。
随着PD-1/L1免疫治疗临床研究进展，“K药”、“O药”及“T药”在晚期非小细胞肺癌中均取得了可喜的临床研究结果。但这些药物在什么情况下使用？选择哪个药物？单用还是联合？需要遵循临床研究证据。上海嘉会国际肿瘤中心蒋京伟副教授将目前临床研究结果综述如下：
初治病人：
（一）PD-1/L1抗体单药：
1. 帕博利珠（K药）单药在PD-L1表达大于等于50%的病人中比化疗疗效更好。而在PD-L1表达1-49%的病人中不作为首选，只有在一般情况差和不能耐受化疗的病人中一线选择帕博利珠单药。
临床证据：
a. Keynote 024研究（III期 RCT）：帕博利珠单药 VS 化疗一线治疗PD-L1>=50%的非小细胞肺癌。免疫治疗组PFS (中位10.3 VS 6.0月)、OS（中位30 VS 14.2月)及ORR（44.8% VS 27.8%）均比化疗组明显好。[1]
b. Keynote 042研究（III期RCT）：帕博利珠单药 VS 化疗一线治疗PD-L1表达阳性晚期非小细胞肺癌，免疫治疗组的主要终点OS在PD-L1>50%,>20%和>1%的人群中均比化疗组长，但PD-L1表达在1-49%之间的人群，两组之间无明显差异。而PFS只有在PD-L1>50%组中两组有差异，但未达到预设优效性范围。[2]
2. 纳武利尤（O药）单药与化疗比：在PD-L1表达阳性的人群（>=1%、>5%, 及>50%亚组）无优势。但在高TMB人群（>=243)中，纳武利尤单药可能优于化疗。
临床证据：
a. CheckMate 026研究（III期 RCT）: 纳武利尤 vs 化疗一线治疗非小细胞肺癌，纳入人群为PD-L1>=1%，主要终点：在PD-L1>5%的人群中，FPS在免疫治疗组无明显延长，OS及ORR也较化疗无优势，免疫治疗组不良反应发生率低（G3-4: 18% vs 51%）。亚组分析：PD-L1>=50%的人群，两组人数不均衡（研究设计未根据PD-L1表达>=50%来分层；88 vs 126），免疫治疗组PFS和ORR较化疗组亦无获益。在高TMB人群（>=243)中，两组人数也不平衡（30% vs 39%)，免疫治疗组病人的ORR （47% vs 28%）和PFS （9.7 vs 5.8m）均优于化疗组，总生存两组相似（68%的化疗组病人后期接受了免疫治疗）。对于既有TMB高表达的又有PD-L1>=50%的病人，免疫治疗ORR高达75% （单TMB为32%，单PD-L1>=50%为34%，无TMB和PD-L1高表达的为16%)。[3]
（二）PD-1/L1抗体联合化疗：
1. 帕博利珠单抗联合化疗（非鳞癌：联合培美曲塞+铂；鳞癌：联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂）, 不论PD-L1表达还是不表达，联合治疗组均比单独化疗好。
临床证据：
a. Keynote 021研究（II期 RCT）：帕博利珠联合化疗（培美曲塞+卡铂）VS 化疗治疗非鳞非小细胞肺癌，主要终点ORR在联合治疗组明显好（55% VS 29%）。PD-L1阴性病人免疫联合化疗同样获得了较高的客观缓解率（57%，12/21）的。免疫联合化疗组在PFS（24.0个月 VS 9.3个月）方面也明显要长于化疗组，中位随访2年，即便是化疗组有46.4%的病人在进展后交叉至使用免疫治疗。中位生存时间在免疫治疗组仍然明显长于单化疗组（未达到 VS 21.1月）。[4, 5]
b. Keynote 189研究（III期 RCT）: 帕博利珠单抗联合化疗（培美曲塞+铂）VS 化疗治疗非鳞非小细胞肺癌（Keynote-021的升级版）。OS和PFS在免疫治疗组均比单独化疗好。无论是PD-L1表达阳性还是阴性，免疫治疗组OS均有获益。而且数据提示，PD-L1表达越高，获益可能越明显。[6]
c. Keynote 407研究（III期 RCT）：帕博利珠单抗联合化疗（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂）VS 化疗治疗肺鳞癌，OS及PFS均提示联合免疫治疗有明显获益，在PD-L1阴性的病人中同样有获益。[7]
2. 阿特利珠单抗（T药）联合BCP方案（贝伐单抗+紫杉醇+卡铂）治疗非鳞癌（包含了EGFR/ALK基因突变、PD-L1低表达和阴性、T效应细胞低表达、KRAS基因突变）。联合免疫治疗组（ABCP方案）比BCP方案明显好。
临床证据：
a. IMpower150研究（III期RCT）：阿特利珠单抗联合BCP方案（ABCP) VS ACP（阿特利珠+紫杉醇+卡铂）VS BCP方案一线治疗晚期非鳞NSCLC（包括EGFR 及ALK突变阴性病人）。ABCP VS BCP方案结果显示：主要终点驱动基因突变阴性病人和高效应T细胞病人的FPS。驱动基因阴性病人的OS。以上终点在ABCP组病人中均优于BCP组。PFS在EGFR/ALK基因突变亚组、PD-L1低表达和阴性、T效应细胞低表达、KRAS基因突变等亚组中，ABCP组均优于BCP组。[8]
（三）免疫检查点抑制剂双免疫治疗
双免疫（纳武利尤+伊匹单抗）在EGFR和ALK突变阴性的非小细胞肺癌中优于化疗，无论PD-L1表达阳性还是阴性，TMB高还是低。
临床证据：
a. CheckMate 012研究（I期）：探索纳武利尤+伊匹单抗双免疫治疗的毒性和疗效。[9]
b. Checkmate 227研究（III期 RCT）：双免疫（纳武利尤+伊匹单抗）VS 化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌（EGFR和ALK阴性）（研究期间不允许交叉，实际上后续治疗有化疗组病人接受免疫治疗，免疫治疗组病人接受化疗）。首先根据PD-L1表达进行分层，分为PD-L1阳性组（>=1%）和阴性组，每组又分为3个亚组，PD-L1阳性组分为：双免疫组，纳武单抗单免疫组和化疗组；PD-L1阴性组，又分为双免疫组，纳武单抗+化疗组和化疗组。主要研究终点为:1）高TMB（>=10）病人双免疫治疗对比化疗的PFS。2) PD-L1阳性病人双免疫治疗对比化疗的总生存。总共纳入1739例病人。研究提示两个主要终点均为阳性结果：即高TMB病人使用双免疫治疗PFS明显长于化疗，PD-L1阳性病人中，双免疫治疗的OS和PFS均比化疗组长，而单免疫治疗组较化疗组无明显差异。中位效应持续时间在双免疫组为23.2月，而化疗仅6.2月。在PD-L1阴性的病人中，双免疫治疗组的OS及PFS同样优于化疗组。在PD-L1阴性的病人中纳武单抗+化疗组的PFS明显优于单化疗组，但是两组间的OS未达到名义上的显著水平。在双免疫治疗组，无论PD-L1表达阳性还是阴性，TMB高还是低，其OS均比化疗组长。双免疫治疗疗效似乎不依赖于PD-L1的表达，这和双免疫治疗在黑色素瘤和肾癌中观察到的现象一致。[10] [11]
二、经治病人：
1. 纳武利尤单抗单药治疗经治过的非小细胞肺癌，优于多西他赛单药，无论是鳞癌还是非鳞癌，PD-L1高表达还是低表达。
临床证据：
a. CA209-003研究（纳武利尤单抗安全性及疗效的I期临床研究，剂量爬坡）：5年随访结果，NSCLC患者的5年生存率达16%，鳞癌和非鳞癌5年生存率相似。使用剂量为3mg/Kg组的病人5年生存率最高（26%, 1mg和10mg组分别为4%和11%，PD-L1>=50%的病人组5年生存率高达43%，而PD-L1<1%和>=1%的分别为20%和23%。[12] [13]
b. CheckMate 063研究（II期单臂）： 纳武利尤单抗治疗难治性肺鳞癌的期II临床研究(包括EGFR突变的病人)，ORR 14.5%。[14]
c. CheckMate 017研究（III期 RCT）: 纳武利尤单抗 VS 多西他赛治疗经治肺鳞癌，免疫治疗OS（中位生存9.2 VS 6.0月）明显好于化疗，ORR也好于化疗（20% vs 9%）， PD-L1表达既不是预后预测指标也不是疗效预测指标。无论PD-L1高与低免疫治疗组OS及PFS均有获益。ORR在PD-L1高表达和低表达组中，免疫治疗均比化疗好。[15]
d. CheckMate 057研究（III期 RCT）: 纳武单抗 VS 多西他赛治疗经治过的晚期非鳞非小细胞肺癌（包括基因突变人群）。主要终点OS在免疫治疗组明显好(12.2 VS 9.4月)，ORR 分别为 19% VS 12%。3-4级不良事件发生率免疫治疗组明显少（10% vs 54%）。效应持续时间免疫治疗明显长于化疗（17.2 vs 5.6月）。免疫治疗组PD-L1高表达与低表达比，高表达组的OS、PFS及ORR均比低表达亚组好。而化疗组有效率与PD-L1表达无关。一旦起效，不论是PD-L1表达高，还是低，疗效持续时间均差不多。在PD-L1高表达组，免疫治疗组OS、PFS及ORR均优于化疗组，而低表达组，免疫治疗和化疗以上个指标无明显差异。[16]
e. CheckMate 017（鳞癌）和057（非鳞癌）： 2年OS数据汇总分析，结果免疫治疗比化疗好。亚组分析发现PD-L1阴性组（<1%）， 2年生存率免疫治疗比化疗好，但亚组中，在017（鳞癌）中，免疫治疗仍有优势，而在057（非鳞癌）中，虽然数据上免疫治疗略好，但免疫和化疗无明显差异。中位生存在纳武单抗组为11.1月，而多西他赛单药组为8.1月。5年生存率在纳武单抗组明显高于化疗组（鳞癌：12.3% VS 3.6%；非鳞癌：14%VS 2.1%）。[17]
f. CheckMate 017，057，063，003: 4项纳武利尤单药治疗非小细胞肺癌的4年随访结果，4年总生存率为14%，PD-L1>=1和PD-L1<1的患者4年总生存率分别为19%和11%。鳞癌和非鳞癌两组相似。而多西他赛单药组4总生存率只有5%。生存曲线提示免疫治疗组疗效达到ORR的病人，中位生存在随访4年后仍未达到，多西他赛组疗效达到ORR病人的中位生存为16.5个月。[18]
g. CheckMate 078（III 期 RCT）：纳武利尤 VS 多西他赛二线治疗晚期非小细胞肺癌，90%为中国病人。研究发现纳武利尤单药治疗中生存明显优于多西他赛化疗，无论是鳞癌还是腺癌，PD-L1表达阳性还是阴性。免疫治疗OS（12 VS 9.6月）及客观缓解率（16.6% VS 4.2%）均比化疗好，3-4级不良反应（10% VS 47%）比化疗少。从数据上看鳞癌和PD-L1表达阳性的病人，似乎更能从免疫治疗中获益。[19]
2. 帕博利珠单抗在PD-L1表达阳性的经治非小细胞肺癌病人中，总生存优于多西他赛标准化疗。PD-L1高表达（>50%）的人群预后更好。
临床证据：
a. Keynote 001 研究（I期 单臂）：帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌，包括经治和初治疗的病人。结果提示：不同剂量的帕博利珠单抗和不同间隔周期（q2w VS Q3w)对毒性和疗效无明显影响。PD-L1高表达（>=50%）病人的ORR，PFS和OS均好于低表达（1%<=PD-L1<50%）和阴性（<1%）的病人。在PD-L1高表达的人群中，ORR达到45.2%。[20]
b. Keynote 010研究 （II/III期，RCT）： 帕博利珠单药 VS 多西他赛二线治疗PD-L1>1%的非小细胞肺癌，结果显示帕博利珠2mg/Kg组及10mg/Kg组在总生存方面均优于化疗组，但在PFS方面两组无显著差异。在PD-L1>50%的人群中，帕博利珠高剂量和低剂量组的OS和PFS均比化疗组长。高剂量组和低剂量组之间的疗效无直接比较，毒性数据上相似。[21]
3. 阿特利珠单抗（T药，PD-L1抗体）在经治的肺癌中，疗效明显比标准多西他赛好，无论是鳞癌还是非鳞癌，PD-L1表达是阳性还是阴性。PD-L1表达越高，提示免疫治疗疗效越好。
临床证据：
a. PCD4989g研究（I期）： 阿特利珠单抗治疗经治的晚期非小细胞肺癌，纳入了89例病人，使用不同剂量阿特利珠单抗。III-IV级不良反应11%。客观缓解率在PD-L1高表达组更高。在EGFR和KRAS突变的病人中ORR较低。[22]
b. BIRCH 研究（II期）：阿特利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌，研究分三个队列，队列1：一线治疗；队列2：二线治疗；队列3：三线及以上治疗。三个队列中ORR在18%-22%。在TC3或IC3亚组中（PD-L1高表达组），ORR更高，分别为26%和31%。有效率与EGFR和KRAS突变状态不相关。中位PFS在队列1中更高（5.4m vs 2.8m vs 2.8m)。中位OS在对列1中最长(20.1m vs 15.5m vs 13.2m)。治疗相关3-4级不良反应:12%。[23]
c. POPLAR研究（II期，RCT）： 阿特利珠单抗对比多西他赛治疗2线以上非小细胞肺癌（包括鳞癌，部分EGFR基因突变人群），结果提示阿特利珠比多西他赛延长了总生存，且PD-L1表达越高，免疫治疗获益可能越明显。PD-L1阴性的病人，免疫治疗疗效和化疗相似。PD-1、效应T细胞，γ干扰素通路的基因表达提示与免疫治疗疗效相关。[24]
d. OKA研究（III期，RCT）：阿特利珠单抗 VS 多西他赛治疗2线及以上非小细胞肺癌（包括鳞癌，10%EGFR基因突变人群，个别ALK融合基因阳性病人，一半病人ALK融合基因不清楚，PD-L1阴性的病人接近一半）。结果提示阿特利珠比多西他赛延长了总生存（中位生存13.8 VS 9.6月），且PD-L1表达越高，免疫治疗获益可能越明显。PD-L1阴性的病人，免疫治疗总生存也比化疗好。鳞癌和非鳞癌亚组中，免疫治疗均有生存获益。虽然两组之间PFS（PD-L1高表达组除外，该组免疫治疗PFS明显延长）及ORR相似，但免疫治疗组效应持续中位时间比化疗明显延长（16.3m VS 6.2m)。PD-1、效应T细胞，γ干扰素通路的基因表达提示与免疫治疗疗效相关。在85例（10%）EGFR突变的亚组中，两组总生存无明显差异。客观缓解率在PD-L1高表达组，免疫治疗达到31%，明显高于化疗组，而低表达组为8%，和化疗组相似。[25]
小结：
基于以上证据对于EGFR和ALK基因突变的非小细胞肺癌免疫治疗推荐如下：
一线治疗：
1. PD-L1高表达（大于等50%）的病人选择如下：1）帕博利珠单药；2）帕博利珠+化疗（非鳞癌：培美曲塞+铂；鳞癌：紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂）；3）阿特利珠+贝伐单抗+紫杉醇+卡铂（非鳞癌）；
2. PD-L1低表达或阴性：1）帕博利珠+化疗（非鳞癌：培美曲塞+铂；鳞癌：紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂）；2）阿特利珠+贝伐单抗+紫杉醇+卡铂（非鳞癌）；
3. 无论PD-L1表达情况：帕博利珠+伊匹单抗双免疫治疗。
4. 不能耐受化疗的，免疫治疗禁忌的病人：1）PD-L1表达>=1%，可以选择帕博利珠单抗单药。TMB高的病人可以选择纳武利尤单抗。
二线及以上治疗：
1. 不论PD-L1表达情况和病理类型，可选择纳武利尤单抗单药或阿特利珠单抗单药。
2. PD-L1表达>=1%，可以选择帕博利珠单抗单药。
3. PD-L1的表达能预测PD-1/L1抗体免疫治疗的疗效，但PD-L1表达阴性的病人不是PD-1/L1抗体免疫治疗的绝对无效病人，一线可以联合化疗，二线可以单用免疫治疗。目前对有EGFR及ALK驱动基因突变病人的PD-1/L1抗体免疫治疗临床研究数据尚不足。
专家介绍：蒋京伟副教授现任嘉会国际医院肿瘤中心肿瘤科医师。蒋京伟医生毕业于复旦大学，获肿瘤学临床医学博士学位。加入嘉会前，蒋医生在复旦大学附属华山医院工作10余年。2015年晋升为副主任医师、副教授。蒋京伟医生主要从事恶性实体肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗及血管介入治疗，在肺癌、结直肠癌、胃癌、原发及转移性肝癌、胰腺癌、胆囊癌、食管癌、泌尿生殖系统等实体肿瘤的综合治疗方面积累了丰富的临床经验；擅长静脉输液港（PORT）植入术；获得了上海市医学会认证的恶性肿瘤三、四级综合介入诊疗技术资质。蒋医生遵循以临床研究证据为基础的综合诊疗理念（循证医学）和以基因检测为基础的精准化个体诊疗理念，并注重肿瘤病人的人文关怀及全程管理。
科研方面，蒋京伟医生致力于恶性肿瘤的循证医学和肿瘤免疫调控机制的相关研究，主持和参与了多项国家自然科学基金项目，获得过“首届上海市青年医师培养计划”及华山医院"华菁奖（优秀主治医师人才奖励计划）"等人才项目的资助。他以第一作者身份在美国胸部肿瘤（Journal of Thoracic Oncology）、肺癌（Lung Cancer）和癌症医学（Cancer Medicine）等杂志上发表同行评审SCI论文10余篇，权威和核心论文（中文）数篇。有3篇SCI论文先后被美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国胸科医师协会（ACCP）等国际著名医学会作为制定4个临床实践指南或共识的依据。
蒋京伟医生现为上海市生物医药行业协会精准医疗专家委员会委员、上海市抗癌协会第一届实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会血管通路专家委会委员、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）会员、中华医学会会员。
注：RCT: 随机对照临床研究；PFS：无疾病进展生存时间；OS：总生存时间；ORR：客观缓解率，即有效率，包括完全缓解和部分缓解。TMB: 肿瘤突变负荷。
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