在由深圳市李伟波慈善基金会、美国麻省大学医学院李伟波罕见病研究中心等单位联合举办的2018罕见病基因与细胞治疗国际会议上，国家食品药品监督管理总局药品评审中心生物制品临床部部长高晨燕在演讲介绍，只要是涉及到药物创新、药物研发的所有鼓励政策，在罕见病用药里都有所体现。

高晨燕部长于1988年进入国家食品药品监督管理总局药品审评中心(原卫生部药品审评中心)，负责新药临床研究的技术审评工作。在抗肿瘤药、心血管药的审评方面具有丰富的经验。历任审评员、高级审评员，审评四部七室主任、化药临床一部副部长。高晨燕教授围绕“国家药品监督管理局对罕见病基因和细胞治疗的监管展望”进行相关专题报告。

　　以下为高部长的演讲内容实录：

2015年，国家出台了《关于改革药品医疗器械审评审批的意见》(国务院44号文)，改革迈出的第一步。之后有一个《关于药品注册审评审批若干政策的公告》。2016年出台了《关于解决注册的积压优先审评的政策》，对罕见病的治疗药物快速的审评，在改革中有很大的推进。之后陆续出台《关于深化审评审批制度改革鼓励创新》(由国务院办公厅、中共中央办公厅颁发的42号文)、《关于鼓励药品创新优先审评的意见》。2018年又发布《关于优化药品审评审批公告》和《接受境外临床研究数据》，以及没有颁布待发布的《临床急需药品有条件批准上市的技术指南》，还有《关于征求境外已上市临床急需药品名单意见的通知》。

44号文出台之后，对整个的药品审评审批的加速应该起到了非常重要的作用，同时对整个的医药研发整体大环境也有非常重要的意义，这一批集中在遗传性疾病和代谢性疾病上。同时要求建立罕见病患者的登记制度，对于治疗罕见病的药物，对他开展临床实验的病例数是要求减或是免临床实验。同时还有境外已经批准上市的罕见病治疗药物是可以附带条件，也就是有条件的批准上市。

第18条的时候同样提出要完善和落实药品实验数据实验的保护制度，创新药、罕见病治疗药物对他的数据给予一定的保护，这是从另外一个角度鼓励药企研发针对罕见病治疗用药。2017年的年底又发了一个《关于鼓励药品创新优先审评》，前面有解决积压的优先审评政策。第一条是从临床价值的角度，对于有临床价值符合这七条的药品，会实行优先审评。从疾病角度考虑的时候，罕见病在第四条，针对罕见病，从疾病的角度看，如果具有临床优势也可以纳入优先审评。

对于优先审评，从解决积压到目前为止，有很多批，其中有一次是关于八因子的，也是进口用药列入到优先审评里，这是第19批，截止到第19批，也有罕见病的治疗用药。

到现在为止，到8月9日我们公布第31批的优先审评，一共31批里，包括了528个品种，528个品种中涉及到罕见病用药的是49个品种，10%的品种是涉及到罕见病用药。2018年的5月23号，药监局又发布了一篇《关于优化药品注册审评审批的有关事宜的公告》，这个公告中把之前零碎发布，以前没有公告的进行了总结式的公告。

关于优先审评的工作，针对罕见病的药，国家药监总局药审中心要建立和申请人沟通交流的机制，纳入优先审评的品种实行优先配合资源，包括罕见病在内的一些危及生命，并且没有有效治疗手段的药物，如果不存在人种差异的话，可以用境外的临床实验数据，不是在中国获得的数据来支持在中国的注册，前提条件一样是不存在人种的差异，公告发布之前已经提交的申请也可以直接批准进口。

有条件的批准上市是待发布的阶段，去年12月开始在网上征求意外事件我们进行了修改，今年6月份已经报到国家药监局，报过去之后，他们再进行一些政策法规上的权衡以后会发表，这个也是42号文里要求发表的文件，征求意见稿征求完了，我们正式报给局里的稿涉及的内容有以下几个方面，有条件的批准，附带条件的批准适用于什么情况?也是用于预防、治疗，尚无有效治疗手段，罕见病以及公共卫生有急需的药品都可以有条件的批准上市。

对于境外已经批准上市的又符合我们国家条件的，可以有条件的批准上市，境外已经上市的药品，拿到中国来怎么样批准上市，有条件批准的申请人应该需要尽快的完成国家药品审评机构要求的临床实验，并不是批准上市就结束了，上市之后还要做在中国的研究工作，这是关于有条件批准上市的情况。

关于接受境外临床研究数据，7月10日在药监局的网站上作为52号文发布，药审中心网站也有法不，接受境外临床研究数据，有过一些真正的实践，对于化学药品，比如说治疗丙肝和HIV的药物，也有接受境外临床实验数据，药监部门做的工作有两个，一个是重组的埃博拉疫苗和9价HPV疫苗，都是接受境外临床研究数据作为他上市批准的临床支持性的资料。

关于刚才提到对于境外已经上市的，在中国还没有上市的临床急需的药品，现在提出大的名单，《关于征求境外已上市临床急需的新药名单意见的通知》，列出48种药品，后续应该可能不会有，之后可以接受境外的数据，对于创新药的鼓励政策可以全球同步上市，也就是说中国不会比美国、欧盟更晚上市一些药品。

名单的重点是考虑近年来美国、欧洲、日本已经上市，但是在中国没有上市用于罕见病治疗的新药以及用于防治严重危及生命质量的药，并且要具有明显临床优势的新药。在大名单中一共有48个品种，在这48个品种里，有25个超过1/2的品种是针对罕见病用药的。在这里也提出对于这些药品征求意见以后，如果没有收到反对性的意见，这些企业可以按照名单的要求，直接提出在中国上市的申请，同时也提出上市申请之前，需要和药审中心提前进行沟通交流，国外临床研究的数据以及药理、毒理研究的申报资料先跟药审中心进行沟通，也就是Pre-NDA有些沟通。这些品种会纳入优先审评中，对于审评、检查、检验、审批各个环节会优先配置资源，加快审评、审批。在名单中，去年12月FDA批准基因治疗的药物，用于视网膜营养不良的药物也列在大名单中。

整体的政策上来讲，对于涉及到罕见病用药研发的所有鼓励政策，只要是涉及到药物创新、药物研发的所有鼓励政策，在罕见病用药里都有所体现，优先审评，接受境外临床研究数据，免临床、有条件批准等，所有鼓励性的政策在罕见病中都有所体现。

细胞治疗、基因治疗在中国有它自己的特点，区别于美国或其他的国家，对于监管上来讲，在两条腿走路，一方面作为医疗技术，卫健委在负责，最早在2009年的时候出台了《医疗技术临床应用管理办法》，即常说的第三类医疗技术，2015年取消了第三类医疗技术，又出台了限制临床应用的文件，按照临床技术在医院里对细胞治疗的管理。

按照药品来管理的，比如说按《药品注册管理办法》是治疗用生物制品注册分类三，2017年也出台了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》，卫健委在管的是医疗机构内部的医疗技术，药监局管的是作为药品来研发的基因和细胞基因治疗产品，当然在2015年的时候，卫计委和药监局联合出台了《关于干细胞临床研究管理办法》，后续又出台了《质量控制和临床前研究的指导原则》，这是两局委共同颁发的《指南》，也告诉大家干细胞治疗已经不是按第三类医疗技术管了。

CAT-T为例，它在clinicaltrials的登记数量，中国和美国的比较可以看到，2017年中国的峰值很高，截至日期是上半年，2018年的数量到现在还没有上去，这么多的临床试验，因为是CAT-T，涉及到的肿瘤也有所不同。这么多的临床试验这里面绝大多数都是按照医疗技术来开展临床研究的。

按照药品申报批准作临床研究产品现在并不多，有扩增活化淋巴细胞，后面三个都是CAT-T，还有DC细胞等等。按照药品申报的细胞类型，医疗技术层面，技术研发层面可能有一些基础的研究，实验室的研究，做的实验研究也是非注册的，非注册指的不是用于药物注册为目的的临床研究。有非注册的临床研究，作为产品要申报的时候，除去实验室的基础研究之外要进行成药性的评估，能不能成药，怎么成药，能不能产业化，同时要有真正作为临床实验的安全有效性评估，技术到产品不仅仅是地点和规模的变化，更是理念上的变化，实验室里能做的不一定能够产业化，能够成为产品。要作为治疗用的药品，从成为产品的角度考虑，基于问题的设计和基于风险的管理理念，希望指导开发和研究。

正是基于这样的想法，CDE出台了一系列包括指导原则和技术要求，除去细胞治疗和基因治疗的指导原则，在《基因治疗杂志》上发的文章以外，我们还有细胞治疗产品，申请临床的药学要考虑什么，作为产品药学要考虑什么，非临床研究要考虑什么，临床研究要怎么考虑，非注册类的临床实验要想用到注册上又应该注意什么。如果想把早期作为科研时所做的临床实验，把它变成产业化、产品之后的药物临床注册，可能就需要从头上考虑很多问题，比如认为临床实验并不是完全没有用的，而是可以在产业化的过程中，这个临床实验也可用，它的可用应该考虑多个方面的问题。

比如说你的产品按照药品申报的，和当时在做临床研究时的产品是不是一样的，有人在做CAT-T的时候把病毒换了，或是做的时候把CAT的部分有很大的变化，抗体的部分也有变化，变了以后就不是同一个产品，我们说产品上的差异决定了临床研究的数据权重，完全一致权重会高，如果里面变化很大的话，临床数据就没什么太大的用途，所以会在生产工艺、质量控制、质量可比性做一些研究和说明。

非注册的临床实验，除去合规性的审查之外，对于临床实验数据的科学性、实验设计的科学性还有实验信息的完整性以及数据质量等可靠性方面都要进行评价，支持程度越高，实验的结果可用性越高，对于药品上市临床结果的可用性越高。

总体分析，主要是要考虑患者的获益和可承担的风险之间权衡，在这种情况下我们再来看一下作为技术的时候所做的这些工作，作为产品申报时可用性的程度。

所面对的挑战应该说是多方面的，一方面是细胞治疗产品本身具有高风险性的特点，这个高风险性应该说不单单是说这个产品，有人告诉我们，这是干细胞治疗，这个东西治疗的是局部某个疾病，是安全的，为什么说它是高风险的产品，这个高风险不是用在病人身上的风险高和低，用在病人身上的风险高肯定是高风险产品，另外一个角度考虑不是完全取决于这个，还有一些，比如说起始原材料，我们说的起始原材料就是细胞的来源，比如说CAT-T，都是来自于病人的个体，是同体，自己的细胞自己用，取出来的细胞每个人和每个人都不一样，每个病人和每个病人都不一样。起始原材料的均匀性很差，生物样本又有多变性的可能性，生产控制的难度不像小分子的药物，化学反应条件定下来了，控制好了就可以，应该说过程控制的难度比较大，质控的指标应该说非常局限，通过整个的过程控制加上终产品的质量才是完整的控制，所以在这种情况下，终产品的指标控制也有局限性，比如说抗炎性细胞从百分之几到百分之几十都有。

对于评价的手段和方法，影响说有一些滞后，比如说我们要知道产品在体内定值的情况，人体方面的研究并不是那么到位，同时还有一些在罕见病的评价中可能会出现一些偏移，临床疗效评价中会用一些单病的临床实验，单病临床实验是以历史的数据作为参考或是对照，这个时候我们下的结论可靠性就要进行分析，包括一些主观因素的影响，以及对预期疗效高和低的判断都会有所影响。对小样本量的临床实验结果可能带有偶然性，因为小样本量、抽样很小的话对总体的代表性就会有所考虑，抽样误差会不会很差，试验结论是不是可靠，安全性是不是有局限性，在这种情况下，这些都是我们面对的挑战，当然还有更多都是我们业界、研究者包括管理部门共同需要面对的挑战。

应对这些挑战，我们觉得会有多方面的因素，比如说需要探索新的方法、新的路径，有更多的创新，多层次、多方面的创新和发展，可能有多个领域的合作，也包括医药领域发展的原动力，我们要站在病人的角度，以临床的需求为核心做好药物的研发。

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