46 岁的甄女士从不吸烟，2010 年9月却被最终诊断为伴有反复发生的、转移性的肺腺癌Li-Fraumeni综合征 。

Li-Fraumeni（李法美尼症候群）是由来自于父母遗传或是发生在胚胎细胞上的p53蛋白质基因突变所引起，有这种症状的人通常会有极高机率罹患各种肿瘤与癌症。这也是因为p53蛋白质在抑制肿瘤的重要性所导致。主要的特征有早发性的癌症（小于45岁）、同时发生多种部位癌症或肉瘤。确定的诊治需要经基因检测确定。

早在2005 年，甄女士PET/CT发现三个 PDG病灶。一个2.7x2.2 cm有空洞的右中肺叶结节确诊为癌症，另两个为左乳腺癌和左臀肌病灶。

2007 年11 月行右肺中叶切除及周围淋巴结清扫，发现TTF1阳性，T1aN0M0肿瘤分级，1.6cm肺部肿瘤，病理诊断为中等分化的肺腺癌。术后未进行其他治疗。

2008年1 月，行左乳腺癌肿块手术切除及前位淋巴结清扫，病理分级为：T1cN0M0 ER+/PR+/ERBB2+ 浸润性导管性乳腺癌。术后进行四个疗程的Cyclophosphamide/deocetaxel治疗，并继续用tamoxifen辅助治疗和一年的 trastuzumab治疗。左臀肌病灶活检显示Schwannoma 瘤，并于2010年2月切除。

甄女士有明显的早发性癌症家族史：她的姐姐和姑姑在四十多岁时患乳腺癌；堂兄妹在年轻时有脑瘤；母亲患白血病。据此，甄女士和她的两个孩子进行了遗传学检查，发现胚系细胞有TP53 （P53抑癌基因）突变，乳腺癌相关基因BRCA1和 BRCA2正常。

随后两年，患者不断接受不同方案的化疗，但是病情不断进展。2012 年12 月，出现更多的胸膜结节，肺实质、肺门、琐骨下也出现多个结节。同时有进行性乏力、呼吸困难和胸部不适等症状。EGFR和KRAS基因的直接DNA测序，以及 ALK基因断点荧光原位杂交（FISH）均为阴性。

在缺乏有效的标准化疗方案的情况下，患者的肿瘤组织样本用新一代基因组测序技术在美国顶尖foundation基因检测公司公司进行了广泛的基因组分析（genomic profiling）。这一技术杂交了由182个 癌症相关基因编码的3320个外显子和14个癌症基因重组的37 个内含子。样本DNA 大于50 ng , 测序平均深度为120105 。右肺中叶样本进一部证实有胚系TP53基因突变，同时也发现有EGFR基因的 G245S 和L858R突变，以及ERBB2基因细胞外区域S310F突变。2013年1月，患者被纳入一项临床试验，使用针对EGFR和ERBB2两个基因同时突变的特异性药物afatinib进行治疗。

在每天口服40mg afatinib 两周后，她的右侧胸痛和呼吸困难明显改善，所有的症状在两月后完全缓解。PET/CT显示肿块完全消失。患者能很好的耐受afatinib，药物副作用只有很容易控制的皮疹和腹泻。12个月后复查，临床症状和影像检查均显示完全缓解状态。

结论：目前为止，这是第一例伴有进展性转移性的肺腺癌Li-Fraumeni综合征 （Li-Fraumeni syndrome）的患者同时有EGFR L858R，ERBB2 S310F，TP53 胚系三种突变，并对afatinib有完全的临床反应和长时间的症状缓解。而且这种缓解是在对多种化疗药物治疗无效后出现的。这个病例提示，对难治性晚期肺腺癌进行基因突变的检测，并结合靶向治疗，是治疗的关键。

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