晚期非小细胞肺癌的流行病学数据及治疗现状

      肺癌是我国第一大癌症杀手，发病率和死亡率正逐年增长，严重威胁人类健康。来自全球和中国的肿瘤流行病学数据均显示，肺癌在所有恶性肿瘤的发病率中位居第一，同时也是癌症相关死亡的首要因素。特别值得关注的是，我国每年新发肺癌患者超过60万人，也就是说，平均每分钟就有1人死于肺癌。更为可怕的是，肺癌的发生发展大多悄无声息，一旦发现往往已经是中晚期，错过了手术治疗的最佳时机。回顾上世纪90年代末，晚期肺癌患者的中位生存期只有10个月，也就是说大部分的晚期肺癌患者都活不过1年。近十余年来，随着靶向治疗的应用，彻底改变了晚期肺癌的治疗格局。目前，存在驱动基因阳性且接受靶向治疗的晚期肺癌患者，其中位生存期已经可以达到3年多，甚至更长。加之近些年肺癌基因组学的研究不断发展、新的抗肿瘤药物的研发和肺癌精准治疗策略的优化，晚期非小细胞肺癌的治疗已经颠覆了既往一律采取化疗的治疗模式，而是根据肿瘤的基因突变状态来精准地选择治疗手段，比如靶向治疗、免疫治疗等。

      目前，国内外指南中已经明确了晚期NSCLC的一线、二线治疗方案，而三线治疗仍缺少标准方案。尽管既往大多数的三线治疗晚期NSCLC的研究都未能得到满意的阳性结果，但ALTER 0303研究改写了这一现状。

      ALTER 0303研究大获全胜，定义晚期NSCLC三线治疗新标准

      由正大天晴自主研发的1.1类抗肿瘤药物盐酸安罗替尼（AL3818）是一种新型小分子多靶点TKI，能够有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit 等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。此外，安罗替尼作用于上述靶点的IC50值较低，这也意味着其在临床应用时有效性高、安全性好。

      在安罗替尼用于晚期NSCLC三线治疗的I期、II期研究相继获得成功之后，由上海市胸科医院的韩宝惠教授和天津市肿瘤医院的李凯教授共同作为主要研究者，牵头开展了ALTER 0303研究。该研究是一项全国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评价安罗替尼作为三线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，主要研究终点为OS。ALTER 0303的研究结果在今年的ASCO年会上隆重公布，并引发了广泛关注。研究共纳入437例既往至少接受过两次系统治疗（EGFR或ALK阳性患者必须接受过相应靶向治疗后耐药或不能耐受）的晚期NSCLC患者，随机接受安罗替尼（n=294）或安慰剂（n=143）治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。结果显示，ALTER 0303达到了主要终点，安罗替尼组的OS显著优于对照组（9.6个月 vs. 6.3个月，p=0.0018），并且在PFS（5.4个月 vs. 1.4个月，p<0.0001）、ORR（9.2% vs. 0.7%，p<0.0001）和DCR等次要终点上也均显著优于对照组（81.0% vs. 37.1%，p<0.0001）。在此基础上，安罗替尼同样也显示了良好的安全性，不良事件发生率与对照组相似。ALTER 0303研究结果证实，安罗替尼作为晚期NSCLC的三线治疗，能够带来OS和PFS的双重获益，可以考虑作为晚期NSCLC的三线治疗新标准。

      我国肺癌领域著名专家吴一龙教授在今年的CSCO大会中，充分肯定了ALTER 0303研究的结果，并给予以下点评：“安罗替尼用于晚期NSCLC三线治疗的中位PFS为5.4个月，这个数字已经相当于化疗药物二线治  疗的疗效，因此ALTER 0303研究赢得非常漂亮！”

      探寻最佳疗效预测因子，使得患者获益最大化

      2017年10月15日至18日，第18届世界肺癌大会（WCLC）在日本横滨成功召开。WCLC是全球肺癌领域最具影响力的会议之一，来自世界100多个国家的近7000名肺癌及其他胸部恶性肿瘤的专家齐聚一堂，讨论临床研究热点，分享最新研究成果，共同为抗击肺癌贡献力量。值得一提的是，安罗替尼的多项研究成果亮相本届世界肺癌大会，再次得到国际同仁的肯定。

      #9129来自ALTER0303研究的数据分析：安罗替尼用于晚期NSCLC三线治疗的疗效和预后影响因素分析

      这是由天津医科大学肿瘤医院李凯教授牵头的一项研究，采用cox比例风险模型对ALTER 0303研究中入组人群的临床特征进行分析，探寻接受安罗替尼治疗的患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的独立影响因子。研究结果显示，接受安罗替尼治疗后，患者促甲状腺激素（TSH）水平的升高、高胆固醇血症、高血压、手足综合症、LDH水平增高和患者的年龄是PFS的独立保护因子，意味着接受安罗替尼治疗患者的PFS更长。此外，TSH水平的升高、高甘油三酯血症、皮疹和女性是OS的独立保护因子，意味着接受安罗替尼治疗的患者OS更长。

      #9670来自ALTER0303研究的数据分析：采用NGS检测接受安罗替尼治疗的NSCLC患者基线血浆标本的分子特征

      这是一项来自上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授的研究。收集ALTER0303研究中接受安罗替尼治疗组患者的基线血浆标本，并对血浆标本进行二代测序，探索患者的基线分子特征和安罗替尼治疗疗效的关系。该研究发现，基线最大的突变等位基因频率（MAF）与患者接受安罗替尼治疗的PFS呈负相关（P=0.006）。相比于出现疾病进展（PD）的患者，显示疾病稳定（SD）或部分缓解（PR）的患者有更低的MAF（P=0.018）。对比EGFR野生型患者，EGFR敏感突变患者接受安罗替尼治疗的PFS无显著差异（5.53个月vs. 5.53个月，P=0.495）。本研究结果提示，患者的EGFR突变状态与接受安罗替尼治疗的PFS无显著相关性，而EGFR扩增和MAF预示着接受安罗替尼治疗的PFS更短。

      #8306来自ALTER0303研究探索性亚组分析的结果：安罗替尼三线治疗用于不同EGFR突变状态的NSCLC患者的疗效分析

      这是一项来自上海交通大学附属胸科医院的韩宝惠教授的研究。该研究分析了患者的EGFR突变状态对接受安罗替尼治疗的疗效影响。在EGFR敏感突变的患者中，安罗替尼组的PFS和OS均显著延长，安慰剂组与安罗替尼组患者的PFS分别为0.83个月和5.57个月（P<0.0001），OS分别为6.27个月和10.70个月（P=0.0227）。在EGFR野生型患者中，同样观察到安罗替尼组患者在PFS和OS上的显著获益。安慰剂组与安罗替尼组的PFS分别为1.57个月和5.37个月（P<0.0001）；OS分别为6.47个月和8.87个月（P=0.0282）。本研究结果提示，在ALTER0303研究中，无论患者的EGFR突变状态（突变型或野生型），安罗替尼治疗组的OS和PFS都有显著获益。

      #8866 ALTER0303研究的探索性分析：活化的循环上皮细胞（aCECs）可能与肿瘤的转移负荷相关，并能预测安罗替尼用于晚期NSCLC患者三线治疗的疗效

      这是一项来自天津医科大学肿瘤医院的李凯教授团队的研究，探索性地分析了aCECs和安罗替尼治疗的PFS、OS及患者转移状态的关系。本研究中共有78例（安罗替尼组 n=49）患者检测到aCECs，基线aCECs数目增高与更多的转移病灶数目（>3个）显著相关。根据每个时间点aCECs的数目和基线数目的比（aCECs min／baseline：<1 vs. ≥1），将49例安罗替尼组的患者为了两组，分别为35例和14例患者。该研究中位随访8.6个月，结果显示aCECs min／baseline<1组的患者PFS显著延长，分别为193天和124天（P=0.023）。本研究结果提示，在接受安罗替尼治疗后，aCECs数目的减少预示着更长的PFS，基线aCECs的数目可能与肿瘤转移病灶的数目相关。

      在本次WCLC会议上公布的4项研究主要是关于安罗替尼的最佳疗效预测因子的探寻，期望通过筛选最佳获益人群，使患者获益最大化。值得一提的是，安罗替尼已经纳入CDE快速审批通道，即将在中国上市，使更多患者获益。